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【杨仁池教授专访】不看“结构有无”,看“临床表现”

作者:血友之家 发布时间:2021-10-20 

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血友病A是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病,是由于体内凝血因子VIII(FVIII)基因缺陷,导致FVIII缺乏。患者自出生时即可发病,伴随终身。重组人凝血因子是国内外指南推荐的血友病患者替代治疗的首选用药。目前国内已上市的用于血友病A患者的重组人凝血因子分为B区域缺失重组人凝血因子八(BDDrFVIII)与全长重组人凝血因子八(FLrFVIII)。对于两者的区别,邓爷爷说的好:白猫黑猫,抓到老鼠的猫就是好猫!我们透过结构,看临床表现。
为此,CCMTV临床频道·血液特邀中国医学科学院血液病医院杨仁池教授接受采访,谈谈BDDrFVIII临床疗效以及未来应用前景。


Q:杨教授您好,能否请您谈一下您认为血友病抑制物产生的高危因素有哪些?



仁池 教授

中国医学科学院血液病医院


好的,谢谢,众所周知,血友病是遗传性的疾病,血友病A和B患者由于基因突变导致FVIII和FIX的蛋白质构象与正常人的不同,所以,不论是血源性的产品还是重组产品进入到患者体内,都会被当成异种蛋白或者有新的抗原表位被识别,所以,理论上讲,患者基因突变改变越大,三维空间改变越大产生抗体的机率越大。它的关键性因素就我们患者的基因突变导致他的蛋白质三维空间构象与我们正常人不一样,很显然,关键因素就是决定性因素,血友病患者基因突变是决定性因素。
血友病治疗中,抑制物的发生是最严重和最具挑战性的难题。重度血友病患者比中度或轻度血友病患者更容易产生抑制物。产生抑制物是遗传性和环境因素的交互作用,但遗传因素在血友病抑制物形成中扮演着更重要的作用,研究显示,大片段缺失发生抑制物危险性最高可达88%,内含子22倒位抑制物的发生率约为20-40%,HA同胞兄弟抑制物发生率为78%,明显高于无关家系患者,黑人抑制物的发生率约为白人的2倍[1]。同时,WFH指南[2]中指出重度血友病A患者发生抑制物的概率要高于轻中度患者,非经治患者(PUP)抑制物发生率高达近30%。因此,2016年MCARCAO[3]指出,对于未经修饰的凝血因子产品至少需要3-4年的临床观察期来确定其在PUP患者中抑制物的累计发生率,在一些创新机制的产品中,这一观察期可能需要更长。而凝血因子的类型是否是危险因素至今尚未有明确一致的结论[4]

Q:

您能否谈谈对BDDrFVIII产品的安全性数据的看法?



杨仁池 教授

中国医学科学院血液病医院

历史上,对不同产品类型发生抑制物风险的认知也是不断更新的过程。RODIN研究[5]和FranceCoag研究[6]显示在PUP患儿中,BDDrFVIII与FLrFVIII患者抑制物的发生率并无不同。2013年,一篇纳入28项前瞻性研究总计1421例患者的Meta分析的结论显示,不同rFⅧ制剂抑制物产生率差异并无统计学意义[7]。一项来自加拿大的临床研究显示,输注不同种类rFⅧ制剂重型PUP 的抑制物发生率差异无统计学意义[8]。2015 年,欧洲血友病协会(EUHASS)发布了2008-2012 年随访登记PUP及先前接受过治疗患者(PTP)抑制物监测结果,研究显示使用不同rFⅧ制剂的两组患者抑制物发生率差异无统计学意义[9]。造成上述争议可能是由于FⅧ治疗方式的改变和患者选择偏倚所致。
UKHCDO PTP换用研究[10]是大型、前瞻性队列比较研究,无证据表明,从FLrFVIII换用至BDDrFVIII后,抑制物的产生会增多。Parra等[11]等研究显示从其他FVIII替代产品(包括重组和血浆产品)换用至BDDrFVIII不会增加换用后的抑制物形成风险。
而在FLrFVIII 的PUP人群研究[5],一项多中心、开放性、前瞻性试验中,纳入55名PUP或MTP患者进行了单用FLrFVIII替代治疗,所有受试者跟踪随访3年或75个暴露日,目的是评价FLrFVIII的免疫原性、有效性和安全性,研究显示FLrFVIII在PUP人群的抑制物发生率为29.1%。
杨教授认为,不管是血源性产品,还是重组产品,如果患者基因突变比较小的,其产生抑制物的风险也比较低,到目前为止,行业公认的是,产品的因素与抑制物的产生关系不是特别相关,也许有些影响。具体到BDDrFVIII产品,英国血友病中心研究数据表明从全长链rFVIII产品转换到BDDrFVIII的产品,并没有增加血友病PTP患者的抑制物的发生率。另外也有国外学者研究表明,从其他的重组FVIII产品换到BDDrFVIII的产品也没有增加血友病PTP患者的抑制物的发生率。
目前不管是注册临床研究,还是真实世界研究,并没有发现BDDrFVIII产与全长链重组FVIII(FLrFVIII)产品之间产生抑制物有差别,药物监管部门、EMA、FDA、NMPA都接受这个观点。

Q:

对于临床医生,是必须要关注药物“疗效”的,能否请您分享一下您对BDDrFVIII临床上的疗效方面的看法?



杨仁池 教授

中国医学科学院血液病医院


研究已证实B结构域非FVIII正常促凝活性所必需,在血友病A小鼠断尾模型中FLrFVIII VS BDDrFVIII的初级止血终点相当[12]。B结构域截短rFVIII不影响凝血酶生成,保证促凝活性,BDDrFVIII与FLrFVIII的凝血酶生成相当[13]。FⅧ在患者体内代谢差异极大,不同患者间FⅧ代谢差异远大于不同产品间带来的半衰期的差异,为保障患者用药的有效性,FⅧ产品的开发之初就需要完成和已上市产品的生物等效性研究。BDDrFVIII产品同样需要完成交叉PK研究,BDDrFVIII与FLrFVIII完成交叉PK研究,基于上述研究,其PK参数是一致的[14]
从1999年ReFacto上市至今,BDDrFVIII临床应用已经有20多年的历史,有效性,安全性是经过长期验证的,全球1万多名的患者临床使用经验和数据也为其树立了安全有效的产品形象。
杨教授还分享了对BDDrFVIII产品的临床疗效,目前不管是注册临床研究,还是真实世界研究,到现在为止,都提示所有的产品只要通过药品监管部门批准的上市的,它们疗效都是可以接受的,并没有显著性的差别。在我们国内有的产品,不管是FLrFVIII产品,还是BDDrFVIII产品,它们有效率都没有明显的区别。我们自己真实世界的研究也没有发现它有区别。

Q:

对于血友病未来的创新疗法,您能谈谈您的看法吗?



杨仁池 教授

中国医学科学院血液病医院


20世纪90年代后期,人们意识到FⅧ中的B结构域(741~1648)对其凝血催化活性并不是必需的。与全长重组FⅧ相比,B结构域缺失的重组FⅧ具有更好的稳定性和更高的分泌表达效率,而其活性并未受到影响。因此,在过去的十几年中,多种重组BDDFⅧ药物已被开发并应用于临床。我们看到无论是长效凝血因子还是突破性的基因治疗,BDD技术受到越来越多头部企业的青睐[15,16]

杨教授对此,还提到,由于血友病患者终身需要替代治疗,尤其是2014年以后,我们业界,包括大的制药企业都在致力于研发延长半衰期的产品,其中一个主要的目的,是希望减少患者静脉穿刺的次数,甚至完全不需要静脉穿刺,皮下注射就可以。长效产品在国外相继问世,国内自己企业也在研发当中,这些产品都是用B结构域(BDD)去除的或截短的,我们都知道,FVIII的分子量过大,如果我们用全长链的,会影响产能,为了提高产能,国内外都采用BDD的FVIII。B结构域对FVIII的活性来讲,去除B结构域不管是体外,还是体内都不影响其活性。所有,用比较小的分子量的蛋白质,在体外生产的时候,提高产能,在体内使用的时候,也不影响患者的疗效。对于非因子类的产品,也有在中国上市,我们也期待更多更好的产品在中国上市,惠及我们更多的患者。

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回顾凝血因子发展历史,B区域缺失因子的安全性和有效性已得到充分证明认可,我们也期待在未来的创新疗法中,BDD技术能给血友病患者带来更多的惊喜,助力血友病患者重启自如人生。 

本文已经由杨仁池教授审核。


参考文献:
[1] Astermark J. Blood. 2015;125:2045-2051.
[2] Alok S,et al.haemophilia.2020 Aug;26 Suppl 6:1-158.
[3] M.Carcao, et al.haemophilia.2016,22:22-31.
[4] Chin J Hematol, May 2017,Vol.38, No.5
[5] Gouw SC,et al.N Engl J Med. 2013 Jan 17;368(3):231-9.
[6] Calvez T,et al. Blood. 2014 Nov 27;124(23):3398-408.
[7] Franchini M,et al. Semin Thromb Hemost, 2013, 39(7):752- 766.
[8] Vézina C,et al. Haemophilia,2014, 20(6):771-776.
[9] Fischer K,et al. Thromb Haemost, 2015, 113(5):968- 975.
[10]Hay CRM,et al.haemophilia 2015;21:219-26.
[11]Parra R,et al.Thromb Haemost 2015;114:676-84
[12] S.W.Pipe. Haemophilia 2009 Nov;15(6):1187-96.
[13] M.L.S.Christiansen,et al.Haemophilia (2010), 16, 878–887
[14]M.Recht, et al. Haemophilia (2009), 15, 869–880
[15]George Q. Perrin et al.Blood,2019 133(5),407-414.
[16]Lorraine A,et al. Therapeutic Advances in Hematology.2017,8(10):303-313   


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该文章转自“血液科”公众号

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