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基因知识简要回顾

作者:HHC 时间:2001-03-30 15:23 浏览:

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  一、 基本概念介绍 二、 简要回顾与展望 三、 核心技术 四、 腺伴随病毒载体
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  一、 基本概念介绍
  
   基因治疗有别于常规的手术治疗、药物治疗或物理治疗,它是指将人的正常基因或有治疗作用的基因通过一定的方法转移到人体细胞内,以纠正基因的缺陷或者发挥治疗作用,从而达到治疗疾病目的一种新型治疗方法。
   举例来讲,B型血友病是一种遗传性疾病,由于患者体内的一种凝血因子-Ⅸ因子先天性缺乏,导致患者即使受到很轻微的创伤也会出血不止,患者的内脏也常常自发性地出血。这类患者无生活自理能力,往往幼年就会夭折。常规的治疗方法是向患者体内注射所缺乏的Ⅸ因子,由于Ⅸ因子在体内半衰期短,因此注射需要反复进行。这种疗法不仅给患者的正常生活带来很大限制,而且价格非常昂贵,患者很难长期负担。它只能缓解出血的症状,并没有从病因上解决问题。此外,目前药用的Ⅸ因子除了基因工程产品外,还有一部分是血液制品,存在肝炎、艾滋病病毒污染的可能,患者如果终身使用,感染这类血液传播疾病的机会非常大。基因治疗则有可能根治这种B型血友病。通过一定的手段,把正常的Ⅸ因子基因导入患者的骨骼肌细胞中去,Ⅸ因子基因在患者自身的细胞里源源不断地表达Ⅸ因子蛋白并分泌到血液中,这就从病因上一次性地解决了B型血友病的治疗问题,不仅可达到一劳永逸的效果,而且避免了因输入血源性Ⅸ因子而感染肝炎、艾滋病的机会。
   有可能像B型血友病一样能够被基因治疗根治的疾病有很多种,除了包括腺苷酸脱氨酶(ADA)缺乏、肌营养不良、囊性纤维化、地中海贫血等先天性(也称遗传性)疾病外,还包括恶性肿瘤、心血管病、感染性疾病等多种后天性(也称获得性)疾病。
  
  二、 简要回顾与展望
  
   基因治疗想法的提出迄今已有三十多年了。随着对疾病本质认识的不断深入和分子生物学理论与技术的发展,有关基因治疗的研究在最近十年来达到了一个高峰。国际上首例基因治疗临床试验始于1990年,经美国国立卫生研究院批准,Blease和Culver等领导的科研小组对两例腺苷脱氨酶(ADA)缺乏症的患儿进行了ada基因转移,从此开创了人类基因治疗的先河。国内首例基因治疗的临床试验是复旦大学遗传所薛京伦教授于1992年8月进行的,他们利用逆转录病毒介导的Ⅸ因子基因转移对两例B型血友病患儿进行了治疗,并获得一定疗效。截止到1999年8月10日国际上已提交的基因治疗临床方案有332个,已进行了1000多例基因治疗的临床试验。我国的基因治疗研究大部分还处于实验室研究和临床前试验阶段,仅少数几个项目通过卫生部批准进入特批临床试验和I期临床试验。
   人类基因组计划的即将完成及后基因组计划的实施将为基因治疗提供大量的治疗基因,这必将使越来越多的疾病成为基因治疗的对象。目前,基因治疗已不再是遗传学家、分子生物学家们在实验室里构筑的空中楼阁,这一全新的疾病治疗模式已得到临床医生的密切关注和积极参与,医生和众多的患者正急切地盼望着有越来越多的基因治疗方案能够早日进入临床应用。可以预见,在新的世纪里,基因治疗必将带来巨大的社会效益与经济效益,其产业化的趋势不可逆转。
  
  三、 核心技术
  
   1. 治疗基因(Therapeutic genes)
   2. 基因传递系统(Gene delivery system)
   治疗基因只有导入人体细胞才能发挥作用。将治疗基因导入人体细胞需要合适的运载工具,这就像卫星进入预定轨道需要火箭作为运载工具一样。我们通常把基因治疗中的运载工具称作基因传递系统或"载体(vector)"。由于病毒对细胞具有天然的感染性,因此让病毒携带治疗基因可以很容易地将治疗基因导入人体细胞,这样的载体称为"病毒载体"。当然,病毒载体上必须去除掉对人体致病的病毒基因。除了病毒载体外,还有用物理、化学方法将治疗基因导入人体细胞的,如用脂质体、磷酸钙等携带治疗基因,这样的载体称为"非病毒载体"。病毒载体主要包括反转录病毒载体、腺病毒载体、腺相关病毒载体、单纯疱疹病毒载体、慢病毒载体及甲病毒载体等。逆转录病毒载体和腺病毒载体是最早和最广泛应用于基因治疗研究的病毒载体。腺相关病毒载体(AAV)和单纯疱疹病毒载体(HSV)是新发展起来的基因治疗载体。
   3. 基因表达系统(Gene expression system)
   目前致力于研究靶向性表达的载体和可控性表达的载体,目的是让治疗基因在人体特定的器官得到适时、适量的表达。
  
  四、腺伴随病毒载体
  
   在已进行的基因治疗临床试验中,大多数是用逆转录病毒或腺病毒作为载体的,但近年来这一情况有所改变,用腺伴随病毒(adeno-associated virus, AAV)作为基因治疗的载体已成为研究的热点。这是因为:
   1. AAV是一种有缺陷的病毒,人群中的大多数都受到过它的感染,但从未发现它能引起任何疾病,可以说,AAV是一种安全的病毒。
   2. 用AAV作载体可以感染多种类型的人体细胞,可以使治疗基因在体内获得长期、稳定的表达。
   3. 由于在构建载体时去掉了AAV病毒本身的基因,就避免了病毒可能带来的免疫反应。
   4. 可以以体内注射的方式给予患者。
   5. 由于AAV载体的理化性质稳定,在制备、储存和用药过程中与很多传统药物条件相似。
   正是AAV的这些特点,使得它成为目前最热门的基因治疗载体。
   携带治疗基因的重组AAV载体难以大规模制备是目前国际上存在的共同的技术问题,是用AAV载体进行基因治疗的技术"瓶颈"。而我们公司(基地)恰恰在这方面有所突破,形成了自己的优势。

 

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