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丙肝知识

作者:黄子楷 摘 时间:2003-08-25 16:18 浏览:

丙型病毒肝炎的治疗进展(中国导医网)
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  丙型病毒肝炎(丙肝)目前已日趋成为一个越来越严重的公共卫生问题。在美国目前有400万患者,其年死亡数达8 000~10 000人,已成为现今肝脏移植的首要病因。在其他西方国家也有类似情况,在发展中国家中也越来越成为问题。

  1 丙肝的自然过程  丙肝是一个具有多异性病程并可导致慢性肝炎、肝硬化和肝癌的疾病。根据基因型和基因亚型的不同可将丙肝病毒分成不同的毒株。相同的基因型有三分之二相同的脱氧核糖核酸(DNA)序列,而相同的亚型则有四分之三相同的序列。目前发现的基因型有6个:1,2,3型具有全球性的分布,而4,5,6型则有地区性分布。但丙肝的基因多变性远不能用这6个型来概括,即使是从一个患者身上分离到的应该是属于一个基因型的不同分离株,其基因组的差别可达5%~10%,这样使病毒能够逃避宿主的免疫监视,并给疫苗的制做造成困难。慢性丙肝的自然过程非常复杂,它随地理位置、病毒类型和宿主因素(如免疫状态、带菌量、合并感染、年龄、带菌时间和酗酒等)而变化。

  在美国,慢性丙肝为肝脏科最常见的肝病,也是导致肝硬化和肝细胞癌的主要原因之一。有的患者可在2年内出现肝硬化或在5年内并发肝细胞癌。研究证明,至少20%的患者在20年内会发生肝硬化,这其中的20%又会得肝细胞癌。在美国,50%~ 75%的肝细胞癌与丙肝病毒有关。多数肝细胞癌是在肝硬化的基础上发生的,肝硬化患者的年癌变率为1%~4%。美国40%的肝脏移植者为肝硬化的丙肝患者。5个达18年之久的长期随访调查结果表明,通过输血感染的丙肝患者的总死亡率跟匹配的乙肝病毒阴性对照组没有什么区别,只是肝病相关的死亡率比对照组高2倍。丙肝是慢性疾病,更长时间的随访有可能显示总死亡率的区别。

  目前2个应用最广泛的血清实验为第二代酶联免疫吸附实验(简称吸附实验)和第二代重组免疫印迹实验(简称印迹实验)。第三代吸附实验已在某些国家应用,但其特异性尚未确定,它涉及到使用附加的抗原。特异性更强的第三代印迹实验也已经诞生,但在美国尚未批准使用。因为准确性和重复性高,吸附实验应做为丙肝诊断的首选实验。逆转录多聚酶链反应丙肝病毒RNA定性实验是丙肝诊断中最敏感的实验。在有临床症状的患者中,定性多聚酶链反应可用来确诊丙肝,其可测出低达100个/ml病毒的感染。

  2 丙肝有效的治疗措施
   2.1 干扰素 α-干扰素是目前治疗丙肝唯一安全和有效的药物。治疗的目标为抑制病毒繁殖、恢复正常转氨酶水平和改善肝脏组织学指标,希望能延缓疾病的进展或避免一些肝脏移植手术。在干扰素治疗方面数据最多的干扰素为α-2b干扰素,它已于1991年2月在美国被批准用于治疗丙肝。另外,在α-2a干扰素、淋巴组织 α-n1干扰素和共同干扰素方面也有不少研究。建议α-2b干扰素的治疗方案为300万单位/次,皮下或肌内注射,3次/周,连续6个月。这个方案会使治疗结束时40%~50%患者的血清ALT恢复正常,病毒RNA在30%~40%的患者中会降至不可测水平,但是,大约一半示有疗效的患者在几个月内会复发,这样,治疗后保持持续性转氨酶正常和持续性病毒RNA反应的患者比例分别为15%~20%和10%~20%。多数生化指标有改善的患者和部分生化指标没有变化的患者在治疗后都有肝脏组织病理的改善。长期和大剂量的治疗方案也在研究当中。长期α干扰素方案(12~24个月)似乎对生化和病毒指标没有什么影响,但较6个月方案持久,有效率增加1倍〔5,6〕。在两个较大的临床实验中,长期α-2b干扰素方案可显著减轻肝脏炎症。增加剂量到500万单位但不延长时间或延长时间但降低剂量到100万单位,似乎不能提高疗效。  1996年11月,美国批准了使用α-2a干扰素,300万单位/次,3次/周,疗程12个月以治疗丙肝的方案。专家们建议,首次使用α-干扰素都应采用这个方案。如果经16个星期的治疗后没有严重副作用,且ALT降至正常,α-2b的疗程可延长至18~24个月以提高持久疗效。  α-干扰素对2,3性病毒感染有较好疗效,不伴有肝硬化或纤维化,治疗前病毒负荷低都预示着较高的见效率。一些证据证明,病毒RNA的含量随时间的进展和病情的加剧而增加,所以,从理论上来说,早治疗收效大。这些经验都是来源于6个月的临床实验方案,它是否也适用于较长期的方案还是一个问题。开始时的疗效,特别是最初几个星期内快速的病毒RNA量的降低,是预测抗丙肝病毒治疗成功的最好指标。

   2.2 利巴韦林(ribavirin) 利巴韦林为核苷衍生物。它在治疗丙肝方面的机制尚不清楚,但可能不是通过直接的抗病毒活性。此药可显著降低ALT的水平,但却对病毒RNA水平没有影响,也不能维持持久的疗效。Chemello报道的单用利巴韦林治疗的持久有效率为零,跟α-干扰素合用,利巴韦林可提高见效率达47%,并可用于治疗顽固性和单药治疗后复发的患者。

   2.3 复发的和治疗无效的患者 复发的患者应使用原来的方案重新治疗,或使用干扰素-利巴韦林复合疗法,最好收入一个临床实验中。多数首次治疗后生化指标恢复正常的的患者复发后仍对原治疗方案有效。延长疗期至12个月较6个月疗程略能增加即刻疗效但显著增加持久性疗效。研究表明6个月α-干扰素治疗后复发的患者复合治疗仍有很高的即刻和持久的见效率。在见效的患者当中,ALT的水平会降至正常而不复发,这跟乙型肝炎的情形一样。相对地,ALT升高意味着治疗失败或病程进展。治疗后3个月,若病毒RNA继续存在,转氨酶继续异常,可考虑干扰素治疗失败,应该停止进一步的单药疗法而试用多药复合疗法。  在美国卫生研究院召集的几个协作会议上,专家们对丙肝的治疗提出了一揽子建议:应考虑对急性丙肝进行治疗,可有助于清除病毒;对有肝硬化趋向的患者,如持续转氨酶升高,病毒RNA阳性,组织学小叶间纤维化和中重度组织炎症等,应及时治疗;对病程进展缓慢的慢性丙肝患者,如轻度组织炎症,可治可不治,每3~5年进行一次组织活检以评估病情;转氨酶持续正常者无需治疗;失代偿的肝硬化患者,不宜接受治疗,可考虑肝脏移植;干扰素禁忌于严重抑郁、血细胞减少、未控制的甲亢、肾脏移植和自身免疫性疾病的患者。

  3 干扰素的不良反应及对策  干扰素治疗最常见的副作用为“流感样”的症状,包括低烧、头痛、肌痛、疲倦,它们常跟丙肝本身的症状难以区分,这些症状随着治疗的进行而逐渐减轻。睡前用药可减轻不适。预防性的服用醋氨酚会缓解体温升高和相应的症状。胃肠症状如厌食、恶心、呕吐和腹泻等多为轻到中度,与剂量有关,必要时可服用止吐药。腹泻多不需治疗,若很严重,可用止泄药。与“流感样”症状无关的疲倦常为干扰素治疗的一个很棘手的副作用,因它常随治疗的进展而加剧。症状轻重与剂量有关,对年老的患者较为显著。其他副作用包括骨髓抑制,神经精神性作用,如抑郁、情绪异常和思维障碍等。严重的副作用发生于2%的患者中,其中5%~10%的患者会因此而停药,10%~40%的患者会因此而减低剂量。
管衍隆 肖秀芳 作者单位:(山东省济南市第二人民医院,胶南 266400)

 

乙肝丙肝治疗新进展
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上海静安区中心医院临床免疫研究中心 姚光弼

  近十年对乙型和丙型肝炎的药物研究,取得了相当多的进展,干扰素治疗已日渐成熟,其适应症,剂量,疗程和疗效,基本上取得共识。抗乙肝病毒的新药开发,如雨后春,已有多种进入临床试验。但是这些药物治疗距理想、还有很大的差距,估计未来的10-20年内可能有较大的突破。
 乙型肝炎
  干扰素:干扰素(IFN—α)治疗慢性乙型肝炎的疗效已基本肯定,根据国外文献汇集分析资料,应用IFN— α治疗 4— 6个月,25—40%病人可获得长期缓解,即:HBeAg阴转,抗 HBe阳转(称为HBeAg/抗 HBe血清转换), HBV—DNA持久阴性(<1.0-5.0Pg/ml)。
  这些病人经过长期随访,约 1/3病人可出现HBsAg阴转,血清 HBV— DNA PCR法亦阴性。口中国的慢乙肝病人,由于有相当一部分在围产期或新生儿期感染,对HBV有免疫耐受性,所以对IFN—α的疗效较差。但如严格选择适应症,我国慢乙肝用 IFN—α治疗的疗效,可与西方国家报告的接近。
  适应症:血清ALT持续或反复增高、 HBsAg、HBeAg和 HBV—DNA阳性、肝活检有慢性肝炎和肝功能代偿良好的慢性乙肝病人。肝活检很重要,以确定诊断,了解病变的程度(Grade)和分期(Stage),要除外:药物性肝炎、自身免疫性肝炎、肝豆状核变性、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等。
剂量和疗程:国外推荐 5MU 1/日或 10MU 3/周。国内建议用 5MU 3/周,皮下或肌注。疗程 4—6个月。
治疗中注意事项:在治疗过程中应每 2—4周测 HBsAg、HBeAg、抗 HBe、HBV-DNA和肝功生化功能,以及血液和肾脏功能。严密观察不良反应,及时作出减量或停药的决定。在治疗过程中可出现ALT增高,以后往往伴有 HBeAg的消失.提示为干扰素诱导免疫系统清除 HBV。一般来说 ALT增高,不需停药。但如出现明显临床症状和黄疽,白蛋白和凝血酶元活力降低,需及时停药,并作适当处理。
疗效的预测因素:凡病程短,血清 ALT水平高, HBV—DNA 水平低、肝组织学活动性慢性炎症(可伴有纤维化)、 HBV为野生株、无免疫功能低下状态者,疗效较好。
  核苷类药物:
  80年代曾进行试验的阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷、阿昔洛韦、齐多夫定因疗效不佳,毒性反应大,在国外已不再用于治疗乙肝。近几年开发了多种核昔类药物,对 HBV有明显的抑制作用(表1)。
表l 抗HBV核普类药物
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药物名称 临床试验
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拉米夫定(Lamivudine) Ⅲ期
法昔洛韦(Famciclovir) Ⅲ期
洛布卡韦(Lobucavir) Ⅱ期
阿地福韦(Adefovir Dipivoxiil) Ⅱ期
FTC(二脱氧氟硫代胞嘧啶) Ⅱ期
FMAU(氟甲阿糖尿嘧啶) Ⅰ期
FDDC(氟二脱氧胞嘧啶) Ⅰ期
BMS 200475(环氧羟碳脱氧鸟苷) Ⅰ期
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  这些药物具有下列的共同点, 1.均为核苷类的衍生物,分别为胞嘧啶,尿嘧啶,鸟嘌呤或腺嘌呤的化合物。 2.在体外或体内实验中,对HIV、HBV或 HCV等病毒有抑制作用。3.其作用机制为进入细胞内成为三磷酸化合物,通过对底物的竞争,对病毒的聚合酶或反转录酶抑制,最终抑制病毒DNA的合成和病毒增殖。4.经过长期的治疗后,病毒可能出现变异和耐受性。 5.需长期用药,因短期应用仅有暂时效果。 6.如与其他不同作用靶点的药物联合应用,可提高疗效,降低耐药性的发生。
  目前研究最多是拉米夫定,迄今在全球范围内已有 2000余例进行了 Ⅱ期和Ⅲ期的临床试验,其中最大系列、服药最长是在我国大陆(429例)和香港、台湾、新加坡(358例),服药达1—2年以上。香港等地的研究对治疗前后作了肝活检。总的来说,服用拉米夫定100mg/d,于2— 4周时血清 HBV—DNA水平明显下降,12周时 HBV—DNA累计阴转率达90%以上,52周时持续 HBV— DNA阴转率为 80%,ALT持续复常率为 60%, HBeAg/抗HBe血清转换率为 5— 8%。在第 52周时肝活检复查,肝脏坏死炎症程度明显改善,肝纤维化的进展也比安慰组为少。慢性乙型肝炎病人应用拉米夫定长期治疗后,乙肝病毒(HBV)由于选择作用,出现病毒的变异,称为YMDD HBV变异株。大多数的变异系在HBV聚合酶基因(POL基因)第 741个核苷部位,腺嘌呤(A)被鸟嘌呤(G)所置换,因而第 552个 YMDD(酪、蛋、门冬、门冬氨酸)分子中的蛋氨酸被缬氨酸所取代,称为 Ⅰ型 YMDD变异。另一种较少见743个核苷的鸟嘌呤(G)被胸腺嘧啶(T)所置换,第 522个YMDD的蛋氨酸被异亮氨酸所取代,称为 Ⅱ型 YMDD变异。 Ⅰ型 YMDD常伴有POL基因 669个核苦 C/T→A的置换,使第 528个亮氨酸被蛋氨酸取代。
  分子生物学研究表明 YMDD变异株的复制能力低于原来的野生株。所以, YMDD变异株出现后,病人血清 HBV DNA的水平,低于治疗前水平。当停止应用拉米夫定治疗后,野生株通常会替代变异株。YMDD变异株在拉米夫定治疗 6个月以上出现,治疗前 HBV DNA高水平、肝活检 HAI积分较高和体重较高的病人,易发生 HBV变异。当 YMDD变异发生时,可有暂时性ALT增高,并有轻度乏力、恶心等症状。我们用拉米夫定治疗满一年的396例病人中,在治疗48周时,HBV发生变异者有 48例(12%)。在此 48例中,20例(42%)血清 HBV DNA在 48周时阳性(>1.6pg/ml), 42例(87.5%)HBV DNA低于治疗前水平。 48例 HBV变异的病人中,37例(77%) ALT为正常, 42例(87.5%)的ALT低于治疗前水平。绝大多数病人在继续用拉米夫定治疗过程中仍有临床疗效。另一项研究表明,发生YMDD变异病人继续用拉米夫定治疗其肝组织学的改善优于安慰剂组。所以我们认为在治疗过程中即使出现 YMDD变异,仍需继续治疗。
  拉米夫定的不良反应一般较轻,与安慰剂比较无明显差别。也未发生明显骨髓抑制,血清胰酶和肌酶增高的现象。个别病人于停药后可见病情恶化 肝功能失常。迄今有2例于停药数月后死亡,尚不能确定与药物有直接关系。

丙型肝炎
  α干扰素为目前对丙型肝炎有效的药物,近年来着重研究最合适的剂量和疗程,疗效的预测因素,与其他抗病毒药的联合应用。
  适应症:急性丙型肝炎现认为属于治疗对象,及时治疗防止慢性化。所有慢性丙肝病人,最好都有治疗的机会,但目前只有一部分经过选择的病人才适合用干扰素治疗。主要的适应症是易发展为肝硬化的高危病人,临床上ALT持续或反复增高、HCV-RNA阳性、肝活检有汇管区或桥转纤维化、或至少有中等程度的炎症和坏死。另一组ALT增高,肝活检仅有轻度坏死炎症,没有纤维化的病人,是否应立即治疗,还不清楚,或许可以追踪观察,每隔 3— 5年再作一次肝活检后决定。小于 18岁和大于60岁的病人,不推荐用于干扰素治疗。对于ALT正常的HCV感染病人,现有资料并不证明干扰素有好处,反而可引起ALT增高,故暂不予治疗。有吸毒或酗酒者,需停止吸毒或禁酒 6个月后才可进行治疗。慢性丙肝合并HIV感染者,如病情稳定,临床和免疫功能良好者,可按照上述的剂量和疗程用干扰素治疗。病人如有严重忧郁症的病史,血细胞减少,甲状腺功能亢进,肾移植和自身免疫病,均应作为禁忌症。
  疗效评估:根据ALT复常, HCV-RNA阴转,肝活检改善三方面综合评估。至少应包括ALT和HCV—RNA。
  分别评估:近期疗效(ETR)和远期疗效(SR)。

干扰素对丙肝的疗效
  急性丙肝:IFN对急性丙肝的疗效较好,及时应用 1FN可预防急性肝炎发展慢性肝炎,;根据 8个随机对照研究,用IFN 3MU 一周三次(tiw),疗程3个月,较未治疗组,有很高的 ETR和 SR。在停药 12个月后, IFN治疗组的病毒阴转率为 41%,而未治组仅为4%。由于急性丙肝起病隐匿,症状不明显,在急性期不易觉察,等到发现求医时,已变成慢性。对于输血或输血制品的病人,应定期追踪随访,可及时发现急性期病人。
  慢性丙肝:在欧美IFN已普遍地用于治疗慢丙肝。综合文献的报告,应用 IFN 3MU,tiw, 6个月,肝脏生化功能(ALT) ETR为35— 50%, SR为 8— 21%。病毒标志ETR为27— 35%, SR为 8— 12%。如将疗程延长到 12个月, ETR与 6个月疗程无明显差别,但复发率显著降低,SR提高近一倍,为 l9— 42%。比较不同类型 IFN的疗效,虽然各报告疗效之间差别较大,通过汇集分析,IFNα2b、 IFNα2a、IFNα— nl和CIFN之间的疗效 基本相同。比较不同疗程,认为 12个月的疗程较好。如增加剂量,亦可适当增加 ETR和SR。
  比较 IFNα2b、 6MU和 3MU治疗 6个月的疗效, ETR分别为 61%和 52%, SR分别为 28%和 18%。 IFNα2a 6MU治疗6个月,其 ETR和 SR分别为 22— 64%和 6— 33%。用 IFNαn — 16MU治疗 12个月, ETR和 SR分别为 26%和 16%。所以单增加剂量所得到的好处不大,但不良反应相应增加。因此NIH的共认会议推荐在一般情况下用 3MU, tiw,疗程 I2个月,必要时可延长至 18—24个月。对于初治早期疗效不好或复发病人,可增加剂量。复发和无效病人再治疗的效果:对复发的病人,应用原来剂量或增加剂量再治疗,12个月, ETR可达 70— 85%, SR为 51%。对初治无效的病人,再治疗的效果差, ETR为14— 30%, SR低于 10%。
  持续疗效的临床意义:对达到 SR病人长期随访,约 90%ALT维持正常, HCV RNA阴性,肝活检组织学明显改善,部分病人的肝脏恢复正常。这种病人可认为基本治愈。
  影响疗效的因素
  应用多变量回归分析,影响 IFN治疗效果的各种因素,以治疗前病毒的负荷量、治疗过程中病毒的降低水平、病毒的基因型和肝组织学改变最为重要,其次与病程、病人年龄、脏内含铁量等有关(表 2)。在治疗前了解这些预测因素,在治疗过程中密切观察 HCV RNA和ALT改变的时相,有助于规划和改变治疗方案的决策。

表2 有利于干扰素疗效的预测因素
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药物
剂量》300万单位
疗程》I2个月
人口学
女性
青年
无明显感染途径史
病程较短
肝组织学
轻度慢性肝炎
无肝纤维化或肝硬化
生化指标
ALT较低
γGT较低
血清铁和铁蛋白较低
病毒学
HCV RNA水平低
基因分型 2或 3型(Simmonds)
干扰素治疗应答
治疗早期ALT恢复
治疗早期HCV RNA消失
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  如何提高IFN的疗效:
  联合用药: 三个双盲随机对照试验,单用利巴韦林(病毒唑) 1000-1200mg/日治疗 24-48周,生化的 ETR为 21— 43%,但病毒学ETR仅为 0— 3%,所以放弃单用,而改为与IFN联合治疗。意大利报告,利巴韦林 1000— 1200mg/日加 IFN 3MU t.i.w治疗 24周,生化和病毒的ETR为 76%和 90%, SR为 43%和43%。单用 IFN 3MU,生化和病毒的 ETR为 37%和 42%, SR为 11%和 6%。日本报告联合疗法的SR为 33%,瑞典报告为 60%。最近的一个双盲随机对照研究共 100例, i则与利巴韦林联合疗法的 E—m为 45队,单用 II的 ETR为 23%。最近报告联合疗法对复发病人有较好疗效。美国FDA已批准利巴韦林与干扰素合用治疗丙肝。利巴韦林主要的不良反应为溶血性贫血,使血红蛋白降低 10— 20%,约有 10— 15%因溶血反应需减少剂量或停药。
  CIFN: CIFN在体外试验中,在相同量的基础上,具有更强的抗病毒作用。 CIFN 9μg(相当于 9MU活性)的疗效与 IFNα2b和α2a 3MU无统计学显著性。应用 CIFN 15μg可使ETR和 SR明显提高(表 3)。 ClFN15μg t.i.w治疗 d8周,对其他IFN无效的病人(69例), ETR和 SR分别为 17%和 13%。对原用其他 IFN停药后复发的病人, ETR和 SR分别为 70%和 58%。有学者试用IFN与金刚胺合用,可能提高疗效。

表 CIFN与 IFNα2a治疗慢丙肝的比较
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CIFN(n=61) IFNα2a(n=61) P值
(15μg) (3MU)
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ETR 60.7% 37. 7% <0.05
SR 57.4% 39. 3.% <0.05
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注:疗程均为 6个月

  调整IFN剂量:有学者推荐先用较大剂量如6MU诱导缓解,待ALT复常或HCV RNA阴转后改为较小剂量(3MU— lMU)维持治疗的方案。也有学者先用 3MU剂量,如在12周内未见效,再加大剂量至6MU。各报告的结果不一致,ETR和SR似乎可以提高一些,但无肯定的结论。

  其他疗法。曾试用放血疗法以减少体内和肝脏的含铁量,其结果不一致,有待进一步确定。单用熊脱氧胆酸、乙酰半胱氨酸、金刚胺、左旋咪唑、非甾类抗炎药等,未见显效。胸腺肽α-1单用似无明显疗效,与IFN合用,似乎较单用 IFN略优,需进一步证实。
干扰素的不良反应:
  干扰素有一定的不良反应,几乎所有病人均可能有不良反应发生,但大多数较轻,可以耐受。早期的反应有流感样症状,如发热、畏寒、乏力、头痛、关节痛、肌肉痛,心悸等,往往随着治疗的进行而消失。以后出现有疲倦,脱发,血小板和白细胞减少;皮疹,淡漠,睡眠习惯改变,激动和忧郁等。晚间给药可减少反应的发病率。用药时服乙酰氨基酚(扑热息痛)可减轻流感样不良反应。约有10— 40%病人因不良反应需减少剂量,约5%-10%病人可能中止治疗。高剂量的不良反应发生机率和程度,大干低剂量者。

 

丙肝治疗10问 李广容
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1、 目前治疗丙肝最有效的药物是什么?

  公认α—干扰素疗效最佳。

2、 干扰素治疗丙肝可以达到怎样的效果?

  如果应用及时、方法恰当,可以取得彻底清除病毒,使肝功能改善或恢复的效果。经验证明,急性期治疗的效果优于慢性期,不合并肝硬化者优于合并者,大剂量、长疗程应用优于治疗不规范者。干扰素治疗丙肝的疗效比乙肝要好。

3、 急性丙肝需要治疗吗?

  一旦确诊应及早应用干扰素,以防止急性肝炎转变为慢性肝炎。应该说,在急性阶段就采用干扰素治疗是明智的选择。

4、 慢性丙肝血清HCV-RNA阳性、ALT正常时,需要治疗吗?

  无论ALT正常与否,只要HCV-RNA阳性,并有肝脏组织活动性病变,就应应用干扰素治疗。

5、 治疗慢性丙肝时干扰素每次剂量以多少为宜?

  一般认为300万-500万单位较合适。采用较大剂量有可能获得更持久的缓解。

6、 治疗慢性丙肝时应用干扰素的疗程以多长时间为好?

  通常以6个月为一疗程。现在倾向于长疗程(9-12个月),适当延长疗程可减少复发。

7、 干扰素适用于儿童丙肝吗?

  干扰素治疗儿童丙肝的疗效比成人更好。

8、 肝硬化可以用干扰素吗?

  肝硬化失代偿期不适合应用干扰素。

9、 用干扰素治疗丙肝时常与哪些药物联合?

  病毒唑、熊去氧胆酸等。

10、扰素治疗丙肝成功的指标是什么?

  疗程结束1年后,ALT持续正常,HCV-RNA阴性,肝脏组织学病变恢复或改善。

 

认识干扰素
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  慢性病毒性肝炎的治疗十分棘手,目前尚无特效药物。治疗原则常从五个方面考虑:

  一、估计肝功能的损害程度给以保肝治疗;
  二、分析病毒活动和复制的情况给予抗病毒治疗(检测乙肝病毒标志物,即俗称的“两对半“,检测乙肝病毒基因即HBV-DNA)
  三、判断有无肝纤维化给予抗纤维化治疗;
  四、分析病人全身的免疫状况,给予免疫调节治疗;
  五、针对病人全身状况给予相应的治疗;

  干扰素具有广谱的抗病毒活性(它对乙肝病毒DNA及丙肝病毒RNA的复制有一定抑制作用)、抗肿瘤活性及免疫调节作用。此外,近年来研究发现干扰素可通过其抗病毒活性、免疫调节作用及抗增殖作用并通过改善肝脏小叶间及门脉区炎症的作用,从而间接地对肝纤维化的生成。因此,长期应用干扰素不仅可以抑制病毒复制,降低传染性,还可以减轻肝脏的炎症反应,减轻病理损害,同时可以防止慢性病毒性肝炎向肝硬化的发展,减少肝癌的发生。

  应用干扰素治疗慢性乙肝时疗效是有限的,一般应用300万单位,每周3次或隔日1次共3个月疗程,其HBeAg与HBV-DNA的阴转率,在治疗结束时约为25%-40%,而远期疗效约为20%-25%。国外学者主张加大剂量(500万单位至1000万单位),延长疗程至4-6月,疗效可能有所提高。在HBeAg阴转后,其抗体(抗-HBe)可呈阳性,称为e抗原抗体的血清转换,即通常所说的“大三阳“变为“小三阳“了。而乙肝表面抗原(俗称“澳抗-HBsAg)的阴转率更低,仅为10%-15%。此外,由于我国的乙肝常因母婴垂直传播使婴儿在围产期或新生儿时受染,因而自幼即已携带上HBV,这种病人对干扰素的疗效较差。对于慢性乙肝患者,通过干扰素治疗约有30%病人可获得长期持续的疗效,提高了生存质量和生存期,减少了肝硬化和肝癌的并发症。 国外学者认为,急性乙肝因无特效的治疗方法,HBV感染后约有10%转为慢性HBV无症状携带者;约有30%的患者在急性乙肝的过程中,由于干扰素系统活性低、不足以产生有效的内生干扰素,从而导致向慢性化发展,故主张可用干扰素治疗急性乙肝,安全有效,明显缩短了病程,提高了表面抗体的应答率,但目前还不能评价其防止慢性化发展的疗效。

  使用干扰素治疗慢性乙型肝炎,应注意适应症的选择,符合下例条件的病例,可取得较好疗效:(1)2倍正常值<10倍正常;(2)HBV-DNA(+)和HBeAg(+);(3)病程小于5年;(4)不合并其他类型病毒性肝炎感染;(5)不合并HIV及其他免疫性疾病。

  对于丙型肝炎,目前公认的首选有效治疗药物是干扰素,尤其对急性丙肝的疗效较好,及时应用可防止慢性化发展,而所有的慢性丙肝均应争取干扰素的及时应用。通常给予干扰素300万单位,每周3次,疗程至少3-6个月,最好延长至1年或更长。近期治疗结束时的完全应答率(即转按酶复常和HCV-RNA阴转)为40-50%,加大剂疗效提高有限,而延长疗程则有可能提高疗效,减少复发。

  干扰素的副作用为“流感样症状“,经过一定的处理即可耐受,而且个体的反应差异很大,暂时白血球与血小板的减少均是可逆的,因而在干扰素的使用中,应注意监测血象(白细胞、血小板),尿常规,肝功能。

 

美开发出治疗丙肝新药 (2000-12-11 11:37:42)
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  美国研究人员的最新临床试验表明,一种新干扰素对治疗丙肝有较显著效果。

  据《新英格兰医学杂志》报道,这种新干扰素叫“佩加西”(Pegasy)。研究人员在1997至1999年的三年间,对分布在澳大利亚、英国和加拿大等9个国家和地区的丙肝患者试用了这种新干扰素。参加试验的531名病人中有一部分接受新干扰素治疗,另外一部分则接受常规治疗。通过对比试验发现,接受新疗法的患者,有39%的病情出现好转,而接受常规疗法的患者中,只有19%的病人丙肝病毒基本得到控制。

  另外临床试验发现,新干扰素副作用较小,通常患者只出现流感症状,而且疗效持续时间延长,常规疗法需要每周注射三次干扰素,采用新干扰素每周只需注射一次。

 

Immusol发现为丙肝病毒蛋白合成所需的基因
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  Immusol生物医药公司于7月18日对外公布,其公司应用反向遗传技术发现了两个新基因,这两个新基因可作为丙肝(hepatitis C viral,HCV)治疗药物的靶基因。这两个基因分别称为真核起始因子2g和2Bg(eukaryotic initiation factors 2 gamma and 2B gamma),存在于人的细胞中,不为细胞正常蛋白合成所必需,但却是病毒蛋白的合成所必不可少的。由于病毒蛋白的合成是病毒增殖的关键,因而作用于这两个基因的药物就能在不对病人造成损伤的情况下选择性地抑制病毒的感染过程。此项研究已在7月18出版的美国科学院院报(the Proceedings of the National Academy of Sciences,PNAS)上发表。

  研究人员认为这一发现将会导致新的丙肝治疗手段的开发研究,通过阻断人的基因来彻底抑制HCV蛋白合成。普通抗病毒药物的缺点是会产生耐药性病毒粒子,而以攻击人类基因为目标的药物则不会出现这种情况。

  反向遗传技术用一套随机的发夹型核酶提高药物分子在人的整个基因组中转移的能力,并迅速将那些能作为药物分子攻击对象的基因分离出来,这一方法解决了传统方法中药物分子从反方向识别其靶基因所遇到的问题。

  Immusol公司的研究人员从治疗手段的生物特征着手进行反向研究,只寻找发现那些有可能成为治疗手段攻击对象的基因。而传统的方法是从人的整个基因组开始,逐步缩小基因范围,直至找到通过治疗能够控制生物特征的基因。

  Immusol的副总裁Jack Barber博士说反向遗传技术是一项非常强有力的技术,它能利用人类基因组革命所获得的大量信息,此项研究仅是这一新技术强有力的又一佐证。

  Immusol公司致力于创建、发展医疗诊断实体,建立合作以发现以基因为基础的药物靶向研究。Immusol公司的其它反向遗传技术研究计划着眼于癌症、心血管疾病、老年性痴呆症和肥胖症等其它疾病。该公司利用其核酶基因技术选择性地灭活候选药物靶向基因,以便于在体外迅速而特异地分析基因功能。这一“靶向失活”(Target Validation)技术决定了一个特异基因作为医疗靶向的潜力,这一技术也有利于其合作者快速进行药物靶向基因的功能确证,从而发现新药物。  

 

 

 

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