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血友病的第八和第九凝固因子抗体

作者:沈铭镜 时间:2000-12-03 20:03 浏览:

 血友病人缺乏第八或第九凝固因子,经常因出血需要补充凝固因子,如果再产生抗体,使注射的凝固因子破坏失去效用,将是治疗上一大困难。虽然失血次数和症状不致因此变为频繁和加重,如何止血将会让医护人员伤透脑筋。
  
  第八凝固因子抗体
  
  发生的情形
  
  病人发生凝固因子抗体和输注凝固因子制剂有绝对关系,目前已知从未治疗过的病人不会发生抗体。依据旧有的研究报告指出病人发生抗体大多在年轻时,约有叁分之一的病人到了四岁就已发生,而一半以上在九岁以前发生。其发生率约为10-12%,中间治疗次数约为30次。最近前瞻性的调查,平均发生率为23%,自6.2~33%不等,最多高达52%,大多在严重血友病人发生,中等度及轻度病人很少发生。接受治疗后发生抗体的时间大多报告指出中间治疗日数在9天之后。我国A型血友病人发生抗体十年来的统计约为10%。
  
  如何发生
  
  为何有的病人产生抗体,有的不会。这个问题的答案不是那麽简单。
  
  首先,抗体的产生是否和所注射的凝固因子制剂有关。使用中等度纯度和很高纯度制剂的病人,发生抗体的情形没有两样。基因工程合成的第八因子浓缩制剂引起的抗体,过去未曾治疗过的病人其发生率为19~24%。中间治疗日数在9天之后,大多数为低力价抗体。以上结果表示抗体的发生和所使用的不同制剂没有太大的关连。但比利时两次的经验,在1990年和1995年分别因改用某一种制剂,一些常治疗的病人突然发生抗体,认为和制剂的消灭病毒方法使第八因子的轻链改变具有明显的免疫抗原性有关。因为发生的抗体,他们的作用点(epitope)都在C2主要区域。而且改用另外的制剂之后抗体即消失。
  
  抗体常在同一家族内发生;而且除了少数例子,抗体常在20次治疗以后发生,不然就不会发生。这些临床所见暗示抗体的发生和某些基因特性有关。例如和HLA的关连,尤其是MHC class II ,但关联性微弱。和基因突变的关系,例如和intron 22 inversion(翻转),large deletion(大缺段),missense mutation(突变)有较多的关连,但无法涵盖所有的。基因缺陷的因素以外,环境的因素可能是重要的。
  
  血友病人不宜经常改变治疗的制剂,否则发生抗体的机率较高。
  
  如何发现
  
  一个病人平常对于制剂的治疗效果很好,有一天突然发现治疗效果很差,要怀疑有抗体的出现。需要进一步抽血做实验室的检查来确定抗体的存在。病人血浆和正常血浆1:1对半混合后再检测部分凝血活素时间(PTT)或直接测定抗体力价,经常以Bethesda unit表示。也可以测量第八或第九凝固因子注射后的初期恢复率和半衰期,有抗体时两种测量结果均很低。
  
  血友病人中有两种不同形态的抗体病人,一种为低反应者,约占20~50%的人,和高反应者。低反应者(<10B.U)可能是暂时性的,随着时间会消失。高反应者常有较高的基础抗体力价(>10B.U),对于输注的浓缩制剂会有记忆性的反应。
  
  第九凝固因子抗体
  
  B型血友病人发生抗体的机率比A型血友病人低很多,严重B型血友病人发生率大约4%。我国近7-8年来的检查,严重B型血友病人的5.7%发现有抗体,约占全部病人的4.7%。
  
  最近发现有意义的现象是病人发生严重过敏反应(Anaphylactic reaction)和抗体发生似乎有关。两者可以同时被发现,过敏性反应可以在先或后出现。我们也发现一位3岁男童,注射PCC几次后发生过敏性休克反应。过几个月来到台大医院发现有第九因子抗体。目前抗体已消失但只能用合成的活化第七因子治疗。
  
  出血时如何治疗
  
  A型或B型血友病人并发有抗体的病人,一但有出血症状,需要治疗时将是一件难题,是在考验医护人员的智慧。以下是一般性的治疗原则:
  
  一、低反应者(low responder) 第八或第九因子抗体浓度从没有超过10B.u者。发生出血症状时仍可以第八或第九浓缩制剂大量使用以压制抗体的作用达到止血目的。
  
  二、高反应者(high responder) 第八或第九因子抗体浓度平常即很高(>10B.u)而且可能因使用第八或第九因子发生记忆反应(anamnestic response)使抗体上升。因此使用第八或第九浓缩制剂无效。
  
  (一) 轻微肌肉关节出血 使用prothrombin comcentrate complex (PCC)剂量为70u/kg q8h, 1~6剂量至止血为止。
  
  (二) 明显肌肉关节等处出血
  
  A. 先使用PCC, 70u/kg q8h, 2-6剂量(50%疗效)。
  
  B. 如PCC无效可考虑使用
  
  a) activated PCC (aPCC), 70u/kg q8h, 2-6剂量(75%疗效)国内没进口此药。
  
  b) Porcine factor VIII ,如测出第八因子抗体对于猪的factor VIII 没有cross reactivity时可以使用,50-400u/kg q8-12h,至止血为止。此药有进口,但价格昂贵且须测有无cross reactivity才能使用。 使用PCC时一次剂量和间隔不能超过上述所列举 围,否则会并发散拨性血管内凝血症和血拴症,特别是有肝病或卧床的病人。
  
  C. NovoSeven PCC或aPCC和porcine factor VIII 无效时可以使用,剂量为70-90ug/kg q2-3hr, 1~6剂量至止血为止。实验室监测应以PT有无缩短或factor VII level有无增加至600%以上为主。
  
  NovoSeven为基因工程合成之活化第七因子,r VII a,它和伤口处的组织因子(tissue factor)结合可以活化第十因子和第九因子达到形成纤维蛋白和止血的目的。它的特点在于使用足够的剂量时可以克服组织因子径路抑制物(tissue factor pathway inhibitor, TFPI) 的作用,仍和组织因子结合一路作用下来或单独在活化的血小板表膜上直接活化第九和第十因子,不须组织因子的参与,以上作用均不需第八因子、第九因子的参与作用达到止血的目的。
  
  D. 其他方法 如果NovoSeven (70-90%疗效)仍无效时,可以使用吸收抗体的方式或plasmapheresis去除大部分抗体之后再大量使用第八因子。
  
  三、手术或有生命危险的大量出血时
  
  有抗体病人尽量避免手术,非不得已要手术时,可以使用NovoSeven。
  
  (一) 手术前开始,术中及术后两天60-90ug/kg q2-3hr。术后第叁天至伤口愈合60-90ug/kg q3-6hr。 有危急生命的严重出血,如脑内出血及大量胃肠道出血时,应可使用NovoSeven.
  
  (二) 剂量为90-110ug/Kg q2-3h至止血为止。
  
  四、免疫制剂
  
  对于有抗体病人的最终治疗目标是完全去除抗体的存在,病人可以接受正常的治疗方法。为达到这个目标以下是可行的治疗方法。
  
  (一) 使用免疫抑制药物 例如cyclophosphamide, prednisolone和intravenous gamma globulin(IVIG)等,都无法有效的抑制抗体。但对于后天性血友病患者疗效较好。但cylophosphamide和IVIG和第八因子同时用于免疫耐受性治疗就有成功的例子。
  
  (二) 免疫耐受性治疗 这种方法于1986年代由德国的Brachmann开始使用。病人每天或隔日使用50-100u/Kg的第八因子,一年半载至3年以上。因此需要花费大量的凝固因子和费用。病人开始免疫耐受性治疗后起先两礼拜由于记忆性反应抗体力价反而增加,之后抗体力价预期会减少。力价降低到1BU以后,可测初期恢复率和半衰期以证实抗体的消失。维持的治疗模式目前未有定论,但大多专家建议,15units/Kg每周三次,继续几年。
  
  最近有用较少量的第八因子如25units/Kg隔天或50units/Kg每天,同样得到疗效。在英国也有人使用猪的第八因子做免疫耐性治疗。
  
  使用免疫耐性治疗需要长期注射,因此小孩要在静脉血管内放置注射用导管,方便每天或隔日注射。他的并发症是导管线感染和放置处的血肿。有感染时必要把导管拔除才行。
  
  以下是采自别人报告【Hemophilia(1995),1,(Suppl.1)35-39】的综合结果
  
  剂 量 成功率
  100u/Kg F VIII 一天二次+aPCC40-60u/Kg每天 15/21
  50u/Kg F VIII 每天+Prednisolone三礼拜 5/5
  50u/Kg F VIII 每天 9/12
  25u/Kg F VIII 隔天 10/18
  IVIG+CTX+F VIII q8h 9/11

 

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